Стоун родился в Хьюстоне, Техас, в семье у Шейлы Луис (урождённой Беласко, англ. Sheila Lois / Belasco) и Джеральда Уитни Стоуна (англ. Gerald Whitney Stone), профессора экономики (в честь них была названа семейная пара «South Park», Шейла и Джеральд Брофловски; как и семья Брофловски, семья Мэтта Стоуна была иудейской). Также у Стоуна есть сестра по имени Рэйчел. Мэтт Стоун вырос в районе Денвера, позже переехал в Литтлтон, Колорадо. Он жил недалеко от школы Columbine High School, однако, в противоположность большинству, посещал не её, а Heritage High School в Литтлтоне. В Университете Колорадо в Боулдере Стоун получил диплом математика. Во время учёбы в Университете Колорадо Мэтт Стоун познакомился с Треем Паркером; не считая короткометражек, их первым серьёзным проектом стал фильм «Каннибал! Мюзикл», впоследствии приобретший культовый статус. В 1997 году, благодаря популярности двух короткометражных мультфильмов «Дух Рождества», начался самый известный проект Стоуна и Паркера — «Южный парк». Кроме того, в 1998 году Паркер и Стоун вдвоём снялись в главных ролях в фильме Дэвида Цукера «БЕЙСкетбол»; благодаря нему критикой был отмечен талант комика Стоуна. В 1999 году вышел полнометражный фильм на основе сериала — «Саут-Парк: большой, длинный и необрезанный», добившийся значительного критического успеха и номинированный на «Оскар». В 2000 году Стоун вместе с Паркером пришли под воздействием LSD на церемонию «Оскара»; их наряды повторяли одежду, которую одевали Дженнифер Лопес и Гвинет Пэлтроу на предыдущих церемониях. В 2001 году Стоун и Паркер создали сериал (вышло 8 серий) «Это мой Буш!» — пародию на шаблонные ситкомы и президента Джорджа Буша. В октябре 2004 года вышел полнометражный кукольный мультфильм «Команда Америка: мировая полиция»; Стоун является создателем вместе с Паркером, сопродюсером, сосценаристом и одним из ведущих актёров озвучания. Вместе с Паркером Стоун также является участником группы DVDA, в которой он играет на бас-гитаре и ударных. DVDA не выпустили ни одного номерного альбома, однако их песни были использованы в саундтреках почти ко всем фильмам и сериалам Паркера и Стоуна, в том числе — к «Команде Америка». Стоун находится в хороших отношениях с группой Primus и их лидером Лесом Клэйпулом; у них на разогреве выступали DVDA, на альбоме Primus 1999 года Antipop Мэтт поучаствовал в качестве приглашённого продюсера на треке «Natural Joe», также он снялся в мокьюментари Клэйпула Electric Apricot: Quest For Festeroo. 28 сентября 2007 года Стоуном и Паркером были куплены права на телесериал канадского производства Kenny vs. Spenny[4]; 14 ноября того же года шоу вышло на Comedy Central с десятью старыми и новыми эпизодами. В настоящее время Стоун проживает в Лос-Анджелесе. В 2002 году Мэтт Стоун дал интервью для документального фильма Майкла Мура «Боулинг для Коломбины», в котором он говорил о социальном опыте времён своей юности в Литтлтоне и социальном отчуждении, которое может послужить причиной для трагедий вроде массового убийства в школе «Колумбина». Сразу после интервью в фильме находится короткий анимационный фрагмент об истории оружия, сделанный в стиле, напоминающем South Park. Стоун был крайне недоволен после выхода фильма, считая, что Майкл Мур представил ситуацию так, будто они с Паркером сделали этот анимационный ролик, несмотря на то, что на самом деле они отказали Муру в предложении сделать аналогичный фрагмент для фильма. Мур был высмеян в фильме Паркера и Стоуна «Команда Америка», который там продемонстрирован идиотом-самоубийцей, который возле горы Рашмор берёт интервью у людей, заставляя их говорить плохие вещи о Команде Америка в камеру. Когда Стоуна спросили о конфликте с Муром в интервью, он ответил: «На самом деле я не ненавижу этого парня. Но я не согласен с его политическими взглядами столь сильно, сколь возможно».
В 1999 году вышел полнометражный фильм на основе сериала — «Саут-Парк: большой, длинный и необрезанный», добившийся значительного критического успеха и номинированный на «Оскар».
